Hai người con của hai tướng là Đặng Dung và Nguyễn Cảnh Dị bất bình vì cha bị giết oan, bỏ đi lập Nhập nội thị trung Trần Quý Khoáng (con của cố Trang Định vương Ngạc) làm vua, tức là Trùng Quang Đế. Giản Định đế đang giữ thành Ngự Thiên (Thái Bình) chống quân Minh thì tướng của Trùng Quang đế là Nguyễn Súy đánh úp bắt ông mang về.

Ngày 4 tháng 7 âm lịch năm 1409, mẹ ông cùng các tướng Lê Tiệt, Lê Nguyên Đỉnh ngầm khởi binh ở sông Hát để đánh úp Trùng Quang đế, giành lại quyền hành cho ông nhưng bị Nguyễn Trạo tiết lộ. Trùng Quang đế bèn bắt giết Tiệt và Đỉnh. Ngày 20 tháng 4, Nguyễn Súy rước ông về với Trùng Quang đế. Trùng Quang đế tôn ông làm Thái thượng hoàng.

Tháng 7 năm 1409, Thượng hoàng và vua Trùng Quang chia quân hai đường đánh quân Minh. Thượng hoàng Trần Ngỗi đóng ở Hạ Hồng (Ninh Giang), Trùng Quang đế đóng ở Bình Than. Quân Minh cố thủ không dám ra đánh.

Trương Phụ mang quân tới tiếp viện. Trần Ngỗi bỏ thuyền lên bờ, chạy về trấn Thiên Quan. Trùng Quang đế ngờ Thượng hoàng có ý tách lực lượng riêng nên sai Nguyễn Súy đuổi theo nhưng không kịp. Trương Phụ mang quân đuổi theo bắt được Trần Ngỗi và Thái bảo Trần Hy Cát, sai giải về Kim Lăng (Trung Quốc) và sát hại.

Giản Định đế làm vua được hơn 1 năm (1407 – 1409), làm Thái thượng hoàng được 4 tháng thì bị giết, không rõ bao nhiêu tuổi.